澎湃新闻记者 胡丹萍4月29日，多个关于新冠肺炎治疗新药瑞德西韦“重磅”消息几乎同时落地。对于这个被称为“人民的希望”的新冠肺炎抗病毒药物，希望与失望的消息同时占据中美两国媒体的头条。从目前已有数据来看，瑞德西韦并非人们期望的那样是一个治疗新冠肺炎的“神药”。尤其在中国进行的临床试验结果显示，与安慰剂相比，瑞德西韦在新冠肺炎重症治疗中并未显著改善症状。4月30日，面对在中美试验结果产生的两种截然不同的结论，主导在中国武汉进行的瑞德西韦临床试验的负责人、中日友好医院副院长曹彬在接受澎湃新闻采访时表示，试验主要差异源于临床终点的选择上，在各项对于瑞德西韦临床试验研究“兵荒马乱”情况下，我们开展的这项临床试验是基于严格的科学临床设计、研究过程严格遵守研究标准中取得的阶段性成果，该临床试验为全球探索新冠肺炎治疗方面提供有力的循证医学证据，具有重要临床意义。对于目前针对瑞德西韦开展的一系列临床研究，中国工程院副院长王辰院士独家回应澎湃新闻称，在武汉完成的瑞德西韦研究作为科学设计并获得切实执行的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，其结果对临床已有重要的提示意义。对今天已发布初步结果、未来经同行评议后将发布详细数据的两项美国研究，我们将来也会与有关专家一起作综合分析，以共同探索、明确瑞德西韦的确切临床应用指征与效果，并进行成本效益比评价。三个临床试验结果同时发布，结果迥异4月29日晚，在中国武汉进行的一项关于瑞德西韦重磅研究结果发表于国际顶尖医学期刊的《柳叶刀》。这项全球首个随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验结果显示，与安慰剂相比，抗病毒药物瑞德西韦治疗危重症住院患者，并未加快COVID-19的恢复速度，未降低病死率。也就是说，在重症新冠肺炎治疗中，瑞德西韦改善效果并不显著。该研究通过对237例患者结果分析，发现瑞德西韦较安慰剂对照组缩短了2天的临床改善时间，但无显著统计学差异，低于方案中估计缩短6天的预期。亚组分析发现发病10天内使用瑞德西韦可能获益，但需要进一步研究证实。上呼吸道及下呼吸道标本病毒载量检测结果均显示，瑞德西韦较安慰剂相比，并未显著加快病毒载量下降速度。在药物安全性方面，与安慰剂对照组相比，瑞德西韦的安全性良好，未见明显相关的药物不良反应。事实上，上述在中国进行的瑞德西韦研究结果早在4月23日就被媒体曝光。一周前，英国《金融时报》报道称，其从世界卫生组织意外公布的一份文件草案看到，瑞德西韦治疗新冠肺炎的全球首个随机、双盲、安慰剂临床试验中未获成功，临床试验表明，瑞德西韦不能改善患者的病情，或缩短呼吸道标本病毒下降速度。针对这一事件，吉利德科学公司在当天发表的声明中表示，在中国的这项研究结果尚无定论，因为研究参与率过低，已提前终止，因此无法得出具有统计学意义的结论。而在中国进行的这一研究在经过严格的同行评审后，最终被国际顶级医学期刊《柳叶刀》接受发表。几乎同一时间，4月29日晚，美国国立卫生研究院（NIH）发表在其官网的一篇新闻中称，根据一项纳入1063名患者的随机对照试验的初步数据分析，接受瑞德西韦的患者的康复时间比接受安慰剂的患者快 31％（p 0.001）。具体而言，接受瑞德西韦治疗的患者的中位恢复时间为 11 天，而接受安慰剂的患者为15 天。结果还显示了生存获益，接受瑞德西韦的组的死亡率为 8.0％，而安慰剂组的死亡率为 11.6％（p = 0.059）。29日关于瑞德西韦的第三个消息则来自于瑞德西韦的所属企业吉利德科学公司，吉利德在其官网发布了瑞德西韦治疗COVID-19的5天和10天临床试验结果显示，50％的患者的临床改善时间在5天治疗组中为10天，在10天治疗组中为11天。两个治疗组中超过一半的患者在14天内出院。值得一提的是，除了《柳叶刀》发表的在中国武汉完成的研究论文，另外两个试验结果并未提交完整的试验数据，其中NIH仅对试验中期数据进行了审查，而吉利德发布的实验结果并非安慰剂对照性质而是开放标签SIMPLE研究，并且目前后两项研究没有在同行评审的期刊上发表。美国NIH发布的新闻中称“有关试验结果的更详细信息，包括更全面的数据，将在即将发布的报告中提供”。而吉利德官网公布的消息也称“吉利德计划在未来几周内提交完整的数据，在同行评审的期刊上发表”。就在美国NIH和吉利德的研究数据发布之后，据纽约时报报道，美国FDA 很可能会尽快批准瑞德西韦用于 COVID-19 的治疗（预计最早于周三获得紧急批准）。临床终点选择与国外研究不同导致结果差异随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验一直被业界称为最高证据等级的临床研究，被奉为临床研究评价的“金标准”。同样是随机双盲对照试验，NIH临床试验与在中国武汉进行的临床试验结果却存在差异。“从总体来讲，对于瑞德西韦NIH研究和国内的研究大的结论其实并没有区别，就是这个药物其实没有太大的效果，它不是一个神奇的新冠肺炎治疗药物，可能在细分的人群中有改善效果，但并不明显。”清华大学药学院院长丁胜在评价上述两项不同的研究结果时表示。在武汉进行的瑞德西韦的随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验由中日友好医院副院长曹彬主导完成，这项试验有着强大的科研团队，中国工程院院士、著名呼吸与重症专家王辰全程指导参与了这项试验设计与进行，试验由包括国家呼吸临床研究中心、中国医学科学院呼吸病学研究院在内的25家单位的研究人员实施。为何会与美国NIH试验结果产生这样的差异？4月29日，曹彬接受澎湃新闻采访时表示，“我们的研究更严格,要求入组病人必须在发病的12天以内，而NIH的研究没有做这方面的限制。”在这两个临床试验的设计上，两个试验入选的病例标准也不一样，在武汉进行的临床试验入组病例全部是重症或者危重症患者，而NIH没有要求。“我们最主要的区别在于临床终点的选择上。”曹彬表示，研究终点采用了国际公认的六等级复合终点指标。NIH一开始的设计和我们一样，也是复合终点指标，但是后来进行了修改。目前公布的结果是根据修改过的定义，包括住院但不需要氧疗、出院（但可能仍有活动受限、需要吸氧）。丁胜在接受澎湃新闻采访时也强调，评价一个药物到底有没有效，在谁身上有效的，在统计上或者说从结果分析上来讲，跟药物临床试验设计、病人选择、临床终点都是相关的。3月19日，曹彬、张定宇和王辰等人发表于《新英格兰医学杂志》的首项新冠肺炎抗病毒治疗随机对照临床试验关于洛匹那韦-利托那韦（克力芝）新冠肺炎抗病毒治疗的临床试验结果也表明，不同统计方法显示不同临床意义，需作深入科学解读。这项研究基于199例重症所观察到的试验结果，虽然发现应用洛匹那韦-利托那韦后部分临床指标改善，但尚不显著，其原因可能与用药时间过晩或过短有关。研究者称，若要进一步明确其效果，今后可选择扩大样本量、纳入轻中症病例、更早期用药、延长用药时间等方案开展临床试验，明确治疗获益人群。《新英格兰医学杂志》杂志主编埃里克·鲁宾（Eric J. Rubin）在社论中称赞，洛匹那韦-利托那韦的临床试验为英雄之举。以前面对疫病流行时，获取高质量的临床研究数据以用于指导对患者的临床照护是极端困难的，能够开展随机临床试验的可行性存疑，但这一研究打消了这一疑虑。回应质疑：研究按照科学试验设计开展，严格按标准执行针对我国进行临床试验样本量不足导致试验结果不准确的质疑，曹彬对此回应称，这个临床试验开始前就已经有了科学的设计，试验过程也是严格按照标准执行，试验结果可信度更高。“虽然我们研究未达到预定的453例受试者的样本量，但研究设计时即考虑到了我国疫情快速控制，无法完成预定样本量的情况。因此在出现这种情况时，临床试验数据安全监督委员会依从方案建议我们对已经入组的237例患者进行最终统计分析，并尽快向世界分享研究发现。”曹彬表示。曹彬介绍，王辰在与团队讨论新冠疫情中进行瑞德西韦等临床试验时多次强调，对于药物临床的评价必须严格缜密，无论是研究设计还是实施过程，尤其不能带有主观取向，这也是为什么高证据等级研究要求双盲的原因。本次药物临床研究再次提示我们，体外实验、动物体内实验呈现有效乃至极为有效的药物，仍然只能是提示，甚至只是“影射”其临床有效性，此时不能头脑发热，须知，真正获知药物的人体治疗效应，必须严格缜密冷静地进行临床研究。同样，在武汉进行的瑞德西韦临床试验研究者强调了该研究的几个局限性，包括两组患者不显著差别的治疗效果的情况下，并不排除在扩大病例数后存在一定治疗效果的可能性。另外在这项研究中，部分病例使用了其他抗病毒药物或者糖皮质激素等药物，可能对临床评价构成影响。还有一点是，试验药物是在出现症状12天以内使用，启用时间偏晚，如果能在早期进行治疗可能会对减少病毒复制或者减缓病情会有帮助。曹彬表示，未来需要进一步研究，以明确瑞德西韦在更早期、更高剂量或与其他抗病毒药或SARS-CoV-2保护性抗体联合治疗是否对重症患者更有效。“我们很高兴看到国外的专家和研究团队得出了各自研究结果。”王辰表示，这对于多方面、多角度地对瑞德西韦进行客观评价益处良多。我们会对国际上其他的临床研究信息、数据认真地学习分析。本项研究作为科学设计并获得切实执行的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，其结果对临床已有重要的提示意义。对今天已发布初步结果、未来经同行评议后将发布详细数据的二项美国研究，我们将来也会与有关专家一起作综合分析，以共同探索、明确瑞德西韦的确切临床应用指征与效果，并进行成本效益比评价。在对中国武汉进行的这项瑞德西韦的研究结果进行评价时，英国爱丁堡大学John Norrie 教授在《柳叶刀》同期配发的述评中写道，“祝贺作者在非常困难的条件下完成了高质量的试验。这项研究能在2月6日（COVID-19暴发约1个月后）启动非常了不起。这是一项设计合理的双盲、安慰剂对照、多中心随机试验。此外，这项研究执行良好，严格符合方案且极少失访。”同时，John Norrie也强调，研究者必须抵制降低证据标准的诱惑，因为采用无效且可能不安全的干预措施只会带来危害，而不会使患者获益。
本期编辑 周玉华推荐阅读